原薬製造におけるバリデーション実務のサポート

原薬製造とバリデーション

その品質を保証するために重要な各装置についてバリデーション実施しなければならないと要求しています。

この原薬GMPガイドラインでは
「中間体・原薬の生産に対して適切なGMPを適用すること。GMPには、原薬の品質に影響すると判断される重要工程のバリデーションが含まれる。」と規定されています。
従って、実際の原薬製造の現場では、この重要工程のバリデーションを確実に行う必要があります。

では、原薬製造におけるバリデーションは何を実施したら良いかをもう少し詳しく規格要求を見てみます。

原薬製造で求められているバリデーションで実施すること

原薬GMPガイドラインの規格要求をもう少し詳しく見てみると、バリデーションの実施では、大きく4つのことを実施することを求めらています。

1. 1.適格性評価
   　①設計時適格性評価（DQ）
   　②設備据付時適格性評価（IQ）
   　③運転時適格性評価（OQ）
   　④性能適格性評価（PQ）
2. 2.プロセスバリデーション（PV）
3. 3.洗浄バリデーション
4. 4.分析法のバリデーション

そして、このバリデーションの実施には、バリデーション実施計画書を作成することも求めています。

実際の現場では、この4つのことを現場でキチンと実施する必要がありますが、この規格要求を読んで、理解して、現場で具体的にどのように実施していったらよいかを明確にするのは相当大変な作業だと容易に想像できると考えます。

現場でバリデーションを実施するには、規格要求を読み解くことが重要です

実際の現場で規格要求をキチンと実現するにはどうすればよいのでしょうか。
それは、それぞれの規格要求を読み解き実施レベルまで落とし込む必要があります。
例えば、適格性評価の④性能適格性評価（PQ）では…

「設備及びそれに付随する補助装置及びシステムが、承認された製造方法及び規格に基づき、効果的かつ再現性よく機能できることを確認し文書化すること」

…と要求しています。
たったこの二行から、現場でどのように実施するかを決める読み解きが重要になります。
どこも開示していない、当社ならではの読み解き方の1つをご紹介します。

性能適格性評価（PQ）の読み解き方

■適格性評価の④性能適格性評価（PQ）の要求内容

設備及びそれに付随する補助装置及びシステムが、承認された製造方法及び規格に基づき、効果的かつ再現性よく機能できることを確認し文書化すること

ここで注目する言葉は、「設備及びそれに付随する補助装置及びシステム」「承認された製造方法及び規格に基づき」「効果的かつ再現性よく機能できること」の3つの言葉になります。この言葉に注目してそれぞれを読み解いていきます。

補助装置とは、その設備、システムがキチンと動作を行う様にサポートするためのものになります。
前工程からの製品の秤量を計る装置や数をカウントする装置（これら設備をハードとすると）、また設備の操作手順や製品の製造手順なども含めたソフト的なものも、設備の動作をサポートするための補助設備に該当すると考えます。

つまり、性能適確性評価（PQ）での対象は、その設備の働きをサポートしている装置やシステムなどのハード面と捜査手順・製造手順などのソフト面も含め、実生産の時と同じ条件で使用する設備全体のことであると考えます。

「承認された製造方法及び規格」とは、「誰から」承認された製造方法及び規格なのかというところがポイントになります。
ここはGMP事例集に同じ様なQ＆Aがあり、事例集にはバリデーション実施計画書で定められ、品質部門で承認された製造方法及び規格のことと記載があります。
つまり、社内の品質部門で承認された製造の手順や決まりと考えれば良いと思います。

また、この「製造方法及び規格」という言葉から、性能適確性評価（PQ）では、前述しました製造に関するソフト面の確認も重要な項目であることがわかります。

「効果的かつ再現性よく機能できること」とは、想定される様々な生産状況で、通常の生産方法を用いて、安定した品質の製品を繰り返し生産できるかどうか。またその様な機能を設備が持っているかどうかを確認することとなります。
実生産の時には、製品を最少ロットで生産する時や、最大ロットで生産をしなければならない状況があると思います。
PQでは、その様な状況を想定して、継続して安定した品質の製品を生産できることを確認すれば良いと考えます。

先ほども例に出した滅菌工程で考えると、少ない滅菌物のパターンと目一杯滅菌物を入れたパターンで、どちらも安定して滅菌出来ているか、何度か繰り返しても同じように滅菌できているか確認することになります。

このように、性能適格性の評価（PQ）を読み解くと、PQでは「設備、システム又は装置全体を製造方法・手順なども含め、実生産を想定し安定した生産ができること」を確認すれば良いということになります。

ここでは、原薬GMPガイドラインの「１．適格性評価」にある④性能適格性評価（PQ）を記しましたが、実際には1.～4.までのバリデーションの要求をキチンと読み解く必要があります。

しかし、この読み解きによって、現場で何をどの様に実施していくかがはっきりしてきても、実際に実施しようとすると様々な課題が生ずることが多くて悩みに尽きないと考えます。

バリデーション実務の悩み事の解決策 →

原薬製造の製造現場でのバリデーションの実務には多くの悩み事があります

原薬製造の現場でバリデーションを実際に実施する時には多くの悩み事があると思います。

等々の悩み事があると思います。

現場でバリデーションを担当する当社にも、このような様々な悩み事の相談を受けることがありますのでこれらの悩み事はどのような原因や背景で発生しているか考えてみました。

バリデーション実務での悩み事の原因

会社それぞれに環境や状況は当然違いますが、これらの悩み事が生じる原因を想定すると

が主な原因でないかと考えます。

まとめ：原薬製造における悩み事（関心事）と原因（背景）

原薬製造における悩み事（関心事）と原因（背景）のまとめ

悩み事（関心事）	原因（背景）
GMPが要求するバリデーション作業の具体化策に不安がある。	〈技術不足〉 作業に確信が持てない
バリデーションの知識・技能に不得手な部分があるため、全体の作業品質がアップしない。	〈知識不足〉 どこで勉強して良いか分からない
バリデーションを理解し、バリデーション作業が出来る人材がかぎられている	〈人材不足〉 本業で無いため専任させれない
特定の担当者に作業の負担が偏って、残業時間が増加してしまう	〈管理不足〉 残業を少なくする対策が無い
バリデーションを委託できる専門企業が欲しい。	〈技術不足〉〈人材不足〉 専門企業が探せない

提案：悩み事解決策

これらの悩みごとを現場に寄り添ってきたから当社だから提案できる解決策があります。

解決策はバリデーション実務の「外部委託」をお勧めしますので、原因解決のために外部委託を検討されてはいかがでしょうか。

ただし、バリデーション実務の結果が第三者を納得させられるかが重要になります。

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